叶酸是一种水溶性维生素，叶酸 (folate、folic acid) 属维生素B9，是一种水溶性维生素,是一类具有相似化学结构的化合物的统称，由喋啶、p-对氨基苯甲酸与一个或多个L-谷氨酸共轭组成，其生物活性形式为四氢叶酸 (tetrahydrogen folic acid，THFA)。叶酸分子式为C19H19N7O6。因绿叶中含量十分丰富而得名，又名蝶酰谷氨酸。

一、DNA 合成的原料供应

叶酸在细胞内经过一系列酶促反应转化为四氢叶酸（THF），而 THF 是一碳单位的载体。在细胞分裂过程中，DNA 的合成需要大量的核苷酸，其中嘌呤和嘧啶的合成离不开一碳单位。例如，在嘌呤合成中，THF 携带的一碳单位参与嘌呤环上碳 2 和碳 8 位置的构建。对于嘧啶合成，THF 将甲基转移给尿嘧啶脱氧核苷酸（dUMP），使其转化为胸腺嘧啶脱氧核苷酸（dTMP），这是 DNA 复制所必需的原料。如果叶酸缺乏，一碳单位供应不足，DNA 合成受阻，细胞分裂就会停滞。

二、细胞周期的调控作用

1. G₁/S 期检查点：细胞周期从 G₁期进入 S 期（DNA 合成期）时存在一个关键的检查点。在这个阶段，细胞会检查 DNA 合成所需的各种条件是否满足，包括是否有足够的叶酸来支持 DNA 合成。叶酸通过参与 DNA 合成原料的供应，间接地影响细胞是否能够顺利通过这个检查点。当叶酸充足时，细胞可以正常合成 DNA，从而通过检查点进入 S 期进行 DNA 复制。如果叶酸缺乏，细胞周期会停滞在 G₁/S 期，以避免不完全的 DNA 复制导致细胞损伤或异常。

2. S 期的推进：在 S 期，DNA 进行复制，需要持续的叶酸供应来保证 DNA 合成的顺利进行。叶酸参与的一碳单位代谢途径不断为 DNA 合成提供原料，确保 DNA 复制的准确性和完整性。如果叶酸供应中断或不足，S 期的 DNA 复制过程会出现错误或无法完成，细胞可能会启动Apoptosis 程序或进入细胞周期停滞状态。

3. G₂/M 期过渡：在细胞完成 DNA 复制后，进入 G₂期，为细胞分裂做准备，随后进入 M 期（有丝分裂期）。叶酸在这个过程中也发挥着潜在的作用。虽然其主要作用在 DNA 合成阶段，但 DNA 复制的质量会影响细胞是否能够正常进入有丝分裂。如果前期叶酸缺乏导致 DNA 损伤或未完全复制，细胞在 G₂/M 期检查点会被检测到异常，从而阻止细胞进入 M 期，直到 DNA 损伤被修复或复制完成。

三、对染色体稳定性的维护

在细胞分裂过程中，染色体的正确分离和分配是保证子细胞正常功能的关键。叶酸缺乏可能导致染色体不稳定性增加。例如，由于叶酸参与 DNA 甲基化过程，当叶酸不足时，DNA 甲基化模式可能会发生改变。这种改变可能会影响染色体的结构和功能，如导致染色体的浓缩异常、姐妹染色单体的粘连异常等。在有丝分裂过程中，这些异常可能会导致染色体分离错误，产生非整倍体细胞。非整倍体细胞的出现会增加细胞cancer变的风险，或者导致细胞功能异常，影响组织的正常发育和功能。

四、对细胞增殖相关信号通路的影响

1. 激活增殖相关通路：叶酸充足时，通过保证 DNA 合成和细胞周期的正常进行，可以激活细胞内的一些增殖相关信号通路。例如，在一些正常细胞中，叶酸可以促进 PI3K - Akt 信号通路的激活。PI3K - Akt 信号通路在细胞存活、生长和增殖过程中起着关键作用，它可以调节细胞代谢、抑制细胞Apoptosis 等。叶酸通过支持 DNA 合成，为细胞增殖提供条件，进而激活 PI3K - Akt 信号通路，促进细胞的正常增殖。

2. 抑制过度增殖信号：同时，叶酸也可能参与抑制一些过度增殖相关的信号通路。在某些情况下，如细胞内叶酸水平过高时，可能会通过调节一些负反馈机制来抑制细胞的过度增殖。例如，叶酸可以调节 p53 - mdm2 信号通路，当细胞内叶酸过量时，可能会激活 p53 蛋白，p53 蛋白可以抑制细胞周期进程，诱导细胞Apoptosis ，从而防止细胞过度增殖。这种调节机制有助于维持细胞增殖的平衡，避免细胞异常增殖导致tumour等疾病的发生。