抗体药物偶联物（ADC）是一种新策略，通过将细胞有害药物与单克隆抗体连接，实现对Cancer细胞的准确打击。传统ADC的合成主要依赖于抗体自身赖氨酸或半胱氨酸的随机偶联，导致药物-抗体比（DAR）不均，效果波动明显。点击化学的出现为ADC的研发带来了新的突破，其通过特定官能团的引入，实现了抗体与药物的定点偶联，提高了ADC的均一性和稳定性。

点击化学赋能ADC的三大核心优势

1.准确靶向

传统ADC通过抗体自身赖氨酸或半胱氨酸随机偶联药物，导致DAR不均，Therapeutic effect 波动明显。点击化学在抗体和药物上分别引入特定官能团（如叠氮化物与炔烃），实现“一对一”准确连接。这种准确连接不仅提高了ADC的靶向性，还减少了非特异性结合带来的有害性。

2.超强稳定性

点击化学反应（如CuAAC、SPAAC）形成的环状结构（如三唑环）具有化学惰性，抗酸抗酶能力提升。这种超强稳定性确保了ADC在血液循环中的完整性和药物的有效释放。

3.多元化应用场景

点击化学的模块化特点使得ADC的设计更加灵活。通过“点击-释放”策略定向激活药物。此外，双载荷ADC利用分支连接子搭载不同机制药物，通过一次点击反应实现双重抗tumor打击。

点击化学在ADC合成中的实际应用

1.铜催化叠氮-炔烃环加成（CuAAC）

CuAAC是点击化学的核心反应，利用Cu(I)催化叠氮与炔烃生成1,4-二取代三唑键，具有高产率、高选择性和温和条件等优势。在ADCs中，CuAAC常用于抗体与连接子或细胞Poison 素的偶联，例如通过叠氮化抗体与炔基化药物分子的结合。然而，铜离子的细胞Poison 性限制了其在活体系统中的应用。

2.应变促进叠氮-炔烃环加成（SPAAC）

SPAAC通过环辛炔的环张力降低活化能，无需金属催化剂即可高效反应，解决了CuAAC的生物相容性问题。

3.肟键形成（Oxime Ligation）

利用醛/酮与氨基氧基的缩合反应，偶联位点可控。研究表明通过抗体的醛基修饰与氨基氧官能化的药物结合，可以形成肟键连接。

4.逆向电子需求狄尔斯-阿尔德反应（IEDDA）

IEDDA采用四嗪与环辛烯类化合物快速反应，速率达10³–10⁶ M⁻¹s⁻¹，适用于活体环境。

定点偶联技术的优势

1.提高DAR均一性

点击化学通过特定官能团的引入，实现了抗体与药物的定点偶联，提高了DAR的均一性。这种均一性不仅提高了ADC的靶向性，还减少了非特异性结合带来的有害性。

2.提升稳定性

点击化学反应形成的环状结构具有化学惰性，抗酸抗酶能力提升。这种超强稳定性确保了ADC在血液循环中的完整性和药物的有效释放。

3.增强生物相容性

点击化学反应在活体环境中也能安全进行，几乎不干扰正常生理过程。这种生物正交性使得点击化学在生物医学领域的应用前景广。

点击化学通过高效、准确的分子合成技术，赋能抗体药物偶联物（ADC）的研发，实现了准确靶向、超强稳定性和多元化应用。随着生物正交工具的迭代与跨学科合作（如AI辅助连接子设计）。