DSPE-PEG-HA 的化学修饰方法主要有酯化法、酰胺化法和点击化学法，不同方法对脂质体性能影响各异。

图为：DSPE-PEG-HA结构式

酯化法中，先将 DSPE 的羟基与活化后的 PEG 羧基在缩合剂如二环己基碳二亚胺（DCC）和 4 - 二甲氨基吡啶（DMAP）作用下发生酯化反应，形成 DSPE-PEG 中间体。随后，HA 的羧基与 DSPE-PEG 上剩余羟基，在类似条件下酯化连接。该法条件温和、反应可控，能准确调控修饰比例，使修饰后的脂质体粒径均一、分散性好。在血液循环中，凭借 PEG 的亲水性和空间位阻效应，减少蛋白质吸附与巨噬细胞吞噬，延长循环时间。同时，HA 保留了与细胞表面 CD44 受体结合的活性，赋予脂质体靶向tumor细胞等 CD44 高表达细胞的能力，增强药物递送准确性。

酰胺化法利用 DSPE 或 PEG 末端氨基与 HA 羧基，在 1 - 乙基 - 3-(3 - 二甲基氨基丙基) 碳二亚胺盐酸盐（EDC）和 N - 羟基琥珀酰亚胺（NHS）作用下形成酰胺键。此方法反应效率高，修饰密度大，可提升脂质体表面 HA 密度，强化靶向效果。研究显示，经酰胺化法修饰的载药脂质体，在tumor部位的富集量比普通脂质体提高约 35%。但修饰密度过高可能导致空间位阻过大，影响脂质体与靶细胞结合，或使粒径过度增大，降低其组织穿透性。

图为：二硬脂酰磷脂酰乙醇胺结构式

点击化学法运用叠氮 - 炔环加成等高效、特异性反应进行修饰。先对 DSPE、PEG、HA 进行叠氮或炔基化改造，再通过点击反应连接。该方法反应迅速、副反应少，产物纯度高。修饰后的脂质体稳定性强，且 HA 空间取向利于与 CD44 受体结合，优化靶向性能。不过，前期对原料的官能团化改造步骤繁琐，成本较高。

总体而言，酯化法侧重准确调控，酰胺化法提升靶向密度，点击化学法保障稳定性与靶向结合效果。在实际应用中，需依据脂质体的预期用途、药物特性等因素，合理选择修饰方法，优化脂质体性能，为药物递送等应用提供有力支持。