水凝胶微球是由交联聚合物网络包裹大量水分形成的微米至纳米级软材料，其尺寸与形状直接影响物质传输、细胞相互作用及刺激响应行为。传统制备方法（如乳液法、喷雾干燥法）难以实现形貌的控制，而新兴技术（如微流控、光刻）通过微尺度操控，可制备单分散性高（PDI<0.1）、形貌复杂的微球。

水凝胶微球尺寸的准确调控

1.微流控技术：单分散微球的规模化制备

微流控芯片通过控制两相流速、通道几何参数及表面性质，实现液滴尺寸的准确调控：

流动聚焦（Flow Focusing）：分散相（水凝胶预聚液）与连续相（油相）在狭窄通道交汇，通过剪切力形成液滴。

T型通道（T-Junction）：分散相垂直注入连续相，通过界面张力与剪切力平衡形成液滴。该方法适用于高黏度预聚液（如PEGDA），。

优势：尺寸分布窄（CV<5%）、通量高（10³-10⁶滴/秒）；局限：设备成本较高，需优化流体参数。

2.光刻技术：纳米级微球的图案化制备

光刻技术通过光掩模或直接写入（如双光子聚合）实现微球尺寸的亚微米级控制：

紫外光刻（UV Lithography）：将光敏水凝胶（如GelMA）旋涂于基底，通过掩模曝光形成图案化结构，经显影后得到d=1-10 μm的微球阵列。该方法适用于高通量筛选，但需后续剥离步骤。

双光子聚合（2PP）：利用飞秒激光在焦点处引发聚合，可制备d=100-500 nm的三维结构。

优势：分辨率高（达100 nm）、形貌复杂；局限：设备昂贵，制备速度慢。

3.模板辅助法：尺寸可控的批量制备

模板辅助法通过物理或化学模板限制微球生长，实现尺寸的控制：

硬模板法：以聚苯乙烯微球（PS）或二氧化硅纳米颗粒为模板，通过表面包覆水凝胶预聚液并交联，随后溶解模板得到中空微球。

软模板法：利用表面活性剂胶束或嵌段共聚物（如Pluronic F127）为模板，通过自组装形成纳米级液滴，经聚合后得到d=20-200 nm的微球。该方法无需去除模板，但尺寸分布较宽（CV≈15%）。

优势：适用于复杂形貌（如核壳、Janus）；局限：模板去除可能引入杂质。

水凝胶微球形状的准确调控

1.非球形微球的制备策略

椭球与棒状微球：增强组织黏附与光捕获

拉伸法：在微流控通道中施加电场或流场，使球形液滴拉伸为椭球或棒状。例如，通过电场拉伸制备的PAA椭球微球（长径比2:1），在动脉血流中的滞留时间较球形微球延长3倍。

模板限制法：以各向异性模板（如纤维、棱柱）为基底，通过表面包覆水凝胶并交联，得到非球形微球。

Janus微球：实现多功能集成

Janus微球由两种或多种化学性质不同的组分构成，可通过以下方法制备：

微流控双乳液法：以W/O/W双乳液为模板，通过控制内水相与外水相的聚合速率，形成半球异质结构。

光掩模法：通过局部光照引发聚合，形成化学组成梯度。例如，利用掩模遮挡部分区域，制备的GelMA/HAMA Janus微球，一侧可降解（释放生长因子），另一侧不可降解（提供机械支撑）。

2.形状对性能的影响规律

细胞相互作用

非球形微球可模拟细胞外基质的各向异性结构，增强细胞黏附与定向生长。

药物释放行为

形状影响微球的比表面积与扩散路径，从而调控释放速率。

刺激响应性

各向异性微球可实现形状记忆或光驱动运动。

水凝胶微球的尺寸与形状是其功能化的核心基础。通过微流控技术、光刻技术、模板辅助法及自组装法等策略，可实现从纳米到微米级、从球形到非球形的准确定制。形貌参数（如尺寸、长径比、化学组成）影响细胞相互作用、药物释放行为及刺激响应性，为组织再生及生物传感等领域提供了高性能材料解决方案。