PLGA-COOH 是一种末端修饰有羧基（-COOH）的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）。

羧基作为活性官能团，可通过化学反应与含氨基（-NH₂）、羟基（-OH）的生物分子（如蛋白质、多肽、靶向配体）偶联，兼具 PLGA 的可降解性、载药能力与功能化修饰潜力，是生物医用领域的核心材料之一。

一、核心降解机制：酯键的水解断裂

PLGA-COOH 的主链由聚乳酸（PLA）和聚羟基乙酸（PGA）通过酯键（-O-CO-）交替连接而成，其降解的本质是主链酯键在水的作用下发生水解反应，具体过程为：

水分子攻击酯键：在生理环境（如体液、细胞外液）中，水分子作为亲核试剂，进攻 PLGA 主链上酯键的羰基碳（电子云密度较低），形成四面体过渡态；

酯键断裂：过渡态不稳定，发生键断裂，生成羧酸（-COOH）和醇羟基（-OH）两种末端基团；

链段碎片化：随着酯键的持续断裂，长链 PLGA-COOH 逐步分解为低分子量的寡聚物，最终降解为乳酸（LA）和羟基乙酸（GA）单体（PLGA 的重复单元）。

注：PLGA-COOH 末端的羧基（-COOH）本身不参与主链降解，但可能通过局部酸催化作用加速周围酯键的水解。

图：PLGA-COOH结构式

二、降解过程的三个阶段

PLGA-COOH 的降解是一个从 “整体结构破坏” 到 “单体代谢” 的连续过程，可分为三个阶段：

1. 水合与溶胀阶段

材料接触体液后，水分子通过扩散进入 PLGA-COOH 内部（因主链疏水，此阶段较慢，通常持续数小时至数天）；

材料表面及内部逐步溶胀，为后续水解反应提供水环境，但此时主链尚未发生明显断裂，材料外形和力学性能基本保持稳定。

2. 主链水解与链断裂阶段

水分子深入材料内部，大量酯键开始水解，主链分子量快速下降（从数十万 Da 降至数万 Da 以下）；

材料力学性能（如强度、韧性）随分子量降低而明显下降，逐渐失去结构完整性，出现裂纹、碎片化（宏观可见）；

降解产生的乳酸和羟基乙酸在材料内部积累，局部微环境 pH 降低（可至 pH 4.0-5.0），通过自催化效应加速周围酯键的水解（酸性条件下酯键更易断裂）。

3. 小分子代谢阶段

降解产生的乳酸和羟基乙酸单体（或低聚物）通过扩散作用从材料残片释放到周围组织中；

代谢途径：

乳酸：经乳酸脱氢酶催化转化为丙酮酸，进入三羧酸循环（TCA 循环），最终氧化为 CO₂和 H₂O；

羟基乙酸：经乙醛酸还原酶代谢为乙醇酸，进一步参与糖代谢，最终同样分解为 CO₂和 H₂O；

所有产物均可通过呼吸、排尿等方式排出体外，无Poison 性残留。

三、影响降解速率的关键因素

PLGA-COOH 的降解速率并非固定，而是由材料自身结构和外部环境共同调控，核心影响因素包括：

1 PLGA 的 LA/GA 比例

羟基乙酸（GA）单元的亲水性强于乳酸（LA），且 GA 链段的酯键更易被水分子攻击：

GA 比例越高（如 50:50），材料亲水性越强，水合速度快，降解速率越快（体内 3-4 周完全降解）；

LA 比例越高（如 75:25），材料疏水性增强，水合速度慢，降解速率越慢（体内 6-8 周，甚至数月）。

2 分子量与链长

分子量越大（如 > 50k Da），主链酯键数量越多，降解周期越长；

反之，低分子量 PLGA-COOH（如 < 10k Da）链短，水解位点少，降解更快。

3 自催化效应

降解产生的乳酸、羟基乙酸及末端羧基（-COOH）会在材料内部积累，形成局部酸性微环境（pH 降低），加速酯键水解（酸催化作用）；

材料形态（如微球、支架）影响酸性产物的扩散：致密结构（如微球核心）酸性产物不易扩散，自催化更强，降解更快（“表面-内部” 降解差异）。

4 环境因素

pH 值：中性偏碱环境（如体液 pH 7.4）比酸性环境更利于酯键水解（但局部酸性产物会抵消此效应）；

酶的作用：虽然 PLGA-COOH 的降解以化学水解为主，但某些组织中的酯酶（如脂肪酶）可能轻微加速降解（对整体速率影响较小）；

温度：体温（37℃）是降解的最适温度，低温会明显减慢水解速率。

四、降解产物的代谢与安全性

PLGA-COOH 的最终降解产物为乳酸和羟基乙酸，二者均为人体内天然代谢中间产物：

乳酸：是糖酵解的正常产物，可通过肝脏代谢为葡萄糖或进入 TCA 循环供能；

羟基乙酸：参与甘氨酸代谢途径，最终分解为 CO₂和 H₂O。