2024-12-18 作者：ZJ 来源：文献：
Self-assembled angiopep-2 modified lipidpoly (hypoxic radiosensitized polyprodrug) nanoparticles delivery TMZ for glioma synergistic TMZ and RT therapy
文献链接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30744436/
作者：
Zhenkun Zong, Lei Hua, Zhen Wang, Haoyue Xu, Chengkun Ye, Bomin Pan,Zongren Zhao, Longzhen Zhang, Jun Lu, Liu Hong mei & Yu Rutong
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原文摘要：The addition of temozolomide (TMZ) to radiotherapy (RT) improves survival of patients with glioblastoma (GBM). However, TMZ þ RT causes excess toxicity in patients. In this study, we prepared angiopep-2 (A2) modified lipid-poly (hypoxic radiosensitized polyprodrug) nanoparticles for TMZ delivery (A2-P(MIs)25/TMZ) to achieve synergistic effects against glioma. This A2-P(MIs)25/TMZ display highly promising advantages: (1) a hydrophobic P-(MIs)25 core where poorly water-soluble TMZ can be encapsulated; (2) nitro groups of the hydrophobic P-(MIs)25 core that are converted into hydrophilic amino groups (P(NH2s)25) under low oxygen conditions to mimic the oxygen-increased sensitization to RT; (3) a lipid monolayer at the interface of the core and the shell to modify the A2 (a specific ligand for low-density lipoprotein receptor-related protein-1 (LRP-1), which are expressed in the bloodbrain barrier (BBB) and human glioma cells), thereby enhancing the drug encapsulation efficiency in glioma. These nanoparticles appear as a promising and robust nanoplatforms for TMZ and hypoxic cell radiosensitization delivery.
DSPE-PEG2000-PDP具有良好的生物相容性，由生物可降解的成分组成，能够减少对细胞和组织的损伤。与生物体的生理环境相适应，不易引起免疫反应，确保在体内应用的安全性。而且DSPE-PEG2000-PDP 结构稳定，参与制备了op-2（A2）修饰的脂聚（缺氧放射致敏化多前药）纳米颗粒（A2-P（MIs）25/TMZ），以实现协同作用。这种A2-P（MIs）25/TMZ具有非常好的优势：(1)疏水P-（MIs）25核，可以封装水溶性差的TMZ；(2)疏水P-（MIs）25核的硝基在低氧条件下转化为亲水氨基（P（NH2s）25），以模拟氧对RT的增敏作用；(3)在核心和壳界面的脂质单层修饰a2，从而提高包封效率。这些纳米颗粒是一种强大的纳米平台，用于TMZ和缺氧细胞放射增敏传递。以下是制备过程：
图： (a)A2-P（MIs）25/TMZ的制备；(b)P（MIs）25的放射增敏机制
MI-MA的制备
甲硝唑（MI）、甲基丙烯酸（MA）和4-二甲胺吡啶（DMAP）溶解在干燥二氯甲烷（DCM）中，在氩气流动下搅拌混合物，然后滴加二环己基碳二亚胺（DCC）。将该混合物在30℃下搅拌过夜。该混合物被冷却到室温并进行过滤。将滤液结合，用水洗涤，将有机层干燥，蒸发。然后用硅胶闪速柱层析法纯化产物。用PE/EA（v/v¼1/1)的混合溶剂洗脱，得到白色固体MI-MA。
聚（MI）25的制备
聚合是在氩气保护下进行的烘烤的施伦克管中进行的。分别加入MI-MA、V-501、CPADB和DMSO。该溶液通过三个标准的冷冻泵解冻循环进行脱氧。然后油浴、冷却水浴中。在甲醇中加入后得到的聚合物呈橙红色的油，真空下干燥。
A2-DSPE-PEG2000的制备
在DMSO中加入相同摩尔的DSPE-PEG2000-PDP和A2。将反应混合物在室温下轻轻搅拌。测定了释放的2-吡啶硫酮，对所得产物进行了表征表征。将分辨率冻干得到最终产物A2- DSPE-PEG2000。
A2-P（MIs）25和A2-P（MIs）25/TMZ的制备
DSPE-PEG2000、卵磷脂、Blood vessels蛋白-2-DSPE-PEG2000、P（MIs）25在DMSO中完全溶解。将混合物加在一起，剧烈涡旋，滴入水溶液中在室温下轻轻搅拌。TMZ和15%重量的A2-P（MIs）25/TMZ。然后，用PBS透析纯化A2-P(A2-P（MIs）25和A2- P（MIs）25/TMZ，以去除游离的TMZ和DMSO。
图： Angiopep-2-DSPE-PEG2000的合成路线
结论：在本研究采用DSPE-PEG2000-PDP参与制备了P-（MIs）25。得到P（MIs）25。1H NMR谱完全证实了其化学结构，通过1H NMR端基分析计算出了P（MIs）25的聚合度（DP）。DSPE-PEG2000- PDP通过硫醇-二硫醚交换用a2进行化学修饰。释放的2-吡啶硫酮在343 nm处的吸光度峰，表明A2与DSPE-PEG2000-PDP结合形成A2-DSPE-PEG2000。在343 nm处的吸光度峰没有变化，说明硫醇交换反应几乎已经完成。综上所述，A-2修饰的脂聚纳米颗粒用于将TMZ（A2-P（MIs）25/TMZ）用于胶质tumor的TMZ和RT协同应用。体外和体内实验结果表明，这些A2- P（MIs）25/TMZ可以有效地靶向胶质tumor，以增加TMZ和MIs（缺氧细胞放射增敏剂）的浓度。研究表明，A2-P（MIs）25/TMZ可有效抑制胶质tumor的生长，提高小鼠的生存时间，且不引起明显的不良反应。因此，A2-P（MIs）25/TMZ可以为提高胶质tumor的RT敏感性。
