文献：Neuronal mitochondria-targeted micelles relieving oxidative stress for delayed progression of Alzheimer's disease

文献链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0142961220300909

作者：彭鹏、东雨盛、钱谦、王鹏珍、徐书亭、康倩、李义县、程云龙、王刘昌、魏路、张启志

相关产品：NH2-PEG2000-BOC（氨基-聚乙二醇2000-叔丁氧羰基）

Mal-PEG-PLA（马来酰亚胺-聚乙二醇-聚乳酸）

MPEG-PLA（甲氧基聚乙二醇-聚乳酸）

原文摘要：

Mitochondrial dysfunction is an early event of Alzheimer’s disease (AD), contributes the onset and progression of AD, and may represent an effective therapeutic target for AD intervention. Since mitochondria in central neurons are more susceptible to oxidative damage than non-neuronal cells, the specific delivery of the antioxidants to the mitochondria of impaired central neurons is crucial for achieving the therapeutic effect on AD. Here, we prepare the neuronal mitochondria-targeted micelles (CT-NM) through co-decoration with neural cell adhesion molecule (NCAM) mimetic peptide C3 for brain neuron specific binding and the triphenylphosphonium (TPP) for mitochondrial targeting. CT-NM significantly increase the encapsulated resveratrol’s concentration in the neuronal mitochondria compared to the micelles modified with C3 only or the resveratrol solution. The resveratrol-loaded CT-NM alleviate the oxidative stress in the neuronal cells, resulting in stabilization of the dynamic balance of mitochondrial fission and fusion. The targeted micelles restore the cognitive performance in APP/PS1 transgenic mice to the level of wild-type mice characterized by up-regulation of sirtuin 1 expression, reduction of amyloid deposition and tau hyperphosphorylation, protection of synapses and inhibition of microglia proliferation. The results demonstrate the delay of the progression of AD through reversing neuronal mitochondrial dysfunction by the targeted delivery of antioxidants.   

NH2- PEG2000 - BOC 是一种聚乙二醇（PEG）衍生物。“PEG2000” 表示聚乙二醇的分子量约为 2000Da。在该分子结构中，一端是活性基团氨基（NH2），能够参与多种化学反应，如与羧酸、醛、酮等发生缩合反应等。另一端是叔丁氧羰基（BOC）保护的基团。叔丁氧羰基（BOC）是一种常用的氨基保护基团，可以防止氨基在某些反应条件下发生不必要的反应。

Mal - PEG - PLA 是一种嵌段共聚物。“Mal” 代表马来酰亚胺，是一种具有高度反应活性的基团，它可以与含有巯基（- SH）的化合物发生特异性的迈克尔加成反应。“PEG” 是聚乙二醇，是一种具有良好生物相容性、亲水性的聚合物，其链段能够在水中伸展，为整个共聚物提供良好的水溶性。“PLA” 是聚乳酸，是一种可生物降解的聚酯，它具有良好的生物相容性和生物可吸收性，在体内可以逐渐降解为乳酸，最终代谢排出体外。

MPEG - PLA 是一种嵌段共聚物，由甲氧基聚乙二醇（MPEG）和聚乳酸（PLA）两个链段组成。甲氧基聚乙二醇链段一端是甲氧基（-OCH3），它使这一端相对稳定和惰性。另一端与聚乳酸链段相连。聚乳酸是一种生物可降解的聚酯，由乳酸单体聚合而成，其分子结构中含有酯键，这种酯键在一定条件下可以发生水解反应，使聚乳酸能够降解。基于NH2- PEG2000 - BOC、Mal - PEG - PLA、MPEG - PLA的性能，神经元线粒体靶向胶束CT-NM/Res的合成如下：

图：作用机制示意

将MPEG-PLA溶解在丙酮中，然后在搅拌下快速注射到去离子水中。将聚合物溶液在室温下剧烈搅拌，然后通过旋转蒸发去除有机溶剂。采用几乎相同的制备工艺进行了装载Cou-6、装载DiR或装载Res的胶束的制备，唯一的区别是 Cou-6、DiR或Res在注射前与聚合物溶液混合。未包埋的Cou-6,DiR或Res通过琼脂糖CL-4B柱分离。制备 TPP-PEG-PLA与不同比例的MPEG-PLA可调表面电荷的TPP-PEG-PLA胶束（T-NM），分别为对应比例的T-NM。

通过调整Mal-PEG-PLA与MPEG-PLA的比值，得到不同C3密度修饰的C3-PEG-PLA胶束（C-NM）。SH-MAL偶联在氮气下反应，C3 肽/马来酰亚胺以一定的摩尔比，分别为10%C-NM、25%C-NM和50%C-NM。然后通过超滤离心法将未偶联肽从反应体系中去除。为获得CT-NM，将一定比例的MPEG-PLA、TPP-PEG-PLA和Mal-PEG-PLA混合。

图：表征图像

结论：

该文献成功制备出了基于NH2- PEG2000 - BOC、Mal - PEG - PLA、MPEG - PLA合成的神经元线粒体靶向胶束CT-NM/Res。CT-NM/Res将高浓度白藜芦醇注入脑线粒体，有效清除线粒体ROS，降低氧化应激。结果表明，通过靶向递送抗氧化剂逆转神经元线粒体功能障碍，可以延缓AD的进展。