纳米凝胶是由高分子链通过物理或化学交联形成的纳米级水凝胶，其尺寸通常在10-1000 nm之间，兼具凝胶的柔韧性与纳米材料的比表面积优势。与传统硬质纳米材料（如金属纳米颗粒）相比，纳米凝胶的动态结构使其能够通过环境刺激（如温度、pH、光或生物分子）实现可逆形变与功能切换，成为智能材料领域的研究热点。

纳米凝胶的定制化设计策略

（一）化学组成调控

纳米凝胶的骨架材料决定其基础性能，常用高分子包括天然高分子和合成高分子。

1. 天然高分子

壳聚糖：壳聚糖是一种含有氨基（-NH₂）的天然高分子，具有良好的抗菌性。通过静电作用，壳聚糖可以负载带负电的药物，如小干扰 RNA（siRNA），应用于药物传递。

海藻酸钠：海藻酸钠是一种含有羧基（-COOH）的天然高分子，可以通过与 Ca²⁺交联形成“蛋盒”结构。这种结构具有良好的生物相容性和机械强度。

2. 合成高分子

聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAM）：PNIPAM 是一种具有温度响应性的合成高分子，其低临界溶解温度（LCST）约为 32℃。当温度高于 LCST 时，PNIPAM 会发生相变，从亲水性变为疏水性，从而实现对药物的控释。这种特性使其在控释系统中具有重要应用价值。

聚乙二醇（PEG）：PEG 是一种生物相容性良好的合成高分子，常作为亲水段构建两亲性纳米凝胶。例如，在 PLA-PEG 载药体系中，PEG 的亲水性可以提高纳米凝胶的稳定性和生物相容性，延长其在体内的循环时间。

（二）拓扑结构设计

纳米凝胶的交联方式（化学/物理）及网络拓扑（核-壳、星形、树枝状）直接影响其动态行为。

1. 核-壳结构

内核：内核通常用于负载疏水药物，如紫杉醇。常用的内核材料包括聚乳酸（PLA）或聚己内酯（PCL）。这些材料具有良好的生物相容性和生物可降解性，能够保护药物在体内的稳定性。

外壳：外壳通常用于修饰靶向配体，如叶酸或抗体。通过在纳米凝胶表面修饰靶向配体，可以提高其细胞摄取效率。

2. 星形聚合物纳米凝胶

多臂星形聚合物：以多臂星形聚合物（如四臂 PEG）为骨架，通过中心交联点形成紧凑结构。这种结构适用于高密度药物负载，能够提高药物的负载量和释放效率。

3. 互穿网络（IPN）

两种或多种聚合物网络：通过将两种或多种聚合物网络相互贯穿，可以增强纳米凝胶的机械强度并引入多重响应性。例如，PNIPAM 与聚丙烯酸互穿的 IPN 结构，不仅具有温度响应性，还具有 pH 响应性，能够实现对药物的双重控释。

（三）表面功能化修饰

通过共价或非共价修饰在纳米凝胶表面引入功能基团，可赋予其靶向性、生物相容性或环境响应性。

1. 靶向修饰

透明质酸（HA）：通过连接透明质酸（HA），可以靶向 CD44 受体过表达的细胞。RGD 肽序列：通过修饰 RGD 肽序列，可以促进细胞黏附，适用于组织工程支架。2. 隐形涂层

聚乙二醇化（PEGylation）：通过聚乙二醇化，可以减少蛋白质吸附，延长纳米凝胶在体内的循环时间。

3. 刺激响应开关

光敏基团（如偶氮苯）：通过在纳米凝胶表面引入光敏基团（如偶氮苯），可以实现通过紫外光触发药物释放。这种光响应性修饰方式在光控药物递送系统中具有重要应用价值，能够实现对药物释放的控制。

纳米凝胶的智能响应机制

（一）pH 响应

机制：纳米凝胶中的羧酸基团（-COOH）在低 pH 下质子化（-COO⁻ → -COOH），破坏静电相互作用或氢键，导致交联网络断裂。这种机制使其在酸性环境中（如tumor组织）能够释放药物，实现对药物的 pH 响应性释放。

（二）温度响应

机制：当温度高于体积相变温度（VPTT）时，纳米凝胶中的疏水作用增强，导致纳米凝胶收缩排出水分；当温度低于 VPTT 时，纳米凝胶重新溶胀。这种机制使其在体温变化时能够实现对药物的控释。

（三）光响应

机制：纳米凝胶中的光敏基团（如偶氮苯）在紫外光（365 nm）下从反式（疏水）变为顺式（亲水），导致纳米凝胶溶胀；在可见光（450 nm）下恢复原状。这种机制使其能够通过光刺激实现对药物的控释。

（四）酶响应

机制：通过将基质金属蛋白酶（MMP）敏感肽（如 GPLGLAG）引入交联点，酶解后纳米凝胶解体释放药物。这种机制使其在特定酶的存在下能够实现对药物的靶向释放。

（五）氧化还原响应

机制：纳米凝胶中的二硫键在谷胱甘肽（GSH）作用下断裂，导致交联网络解体，释放负载分子。这种机制使其在氧化还原环境中能够实现对药物的靶向释放。

纳米凝胶的定制化设计和智能响应特性是实现其功能化的关键。通过化学组成调控、拓扑结构设计和表面功能化修饰，可以实现对纳米凝胶的尺寸、形状和功能的调控。纳米凝胶在药物传递、生物传感和组织工程等领域展现出应用前景。