HA-N3（叠氮功能化透明质酸）与细胞膜受体的相互作用，是其实现靶向递送与生物调控的核心机制，主要依赖透明质酸（HA）骨架与细胞表面受体的特异性识别，叠氮基团的修饰则为后续功能化提供反应位点。

图为：HA-N3结构式

CD44 受体是 HA-N3 的主要结合靶点。HA 链中的重复二糖单元可与 CD44 的胞外结构域准确匹配，通过氢键与疏水作用形成稳定复合物。实验显示，HA-N3 与 CD44 的解离常数（Kd）约为 10⁻⁸-10⁻⁷ M，与天然 HA 的亲和力接近，证明叠氮修饰未破坏其受体结合能力。这种结合具有饱和性，当 HA-N3 浓度超过 1 μM 时，CD44 受体结合位点达到饱和，进一步增加浓度不会提升结合量。

RHAMM（透明质酸介导的运动受体）是另一重要作用靶点。与 CD44 不同，RHAMM 对 HA-N3 的识别更依赖分子量，低分子量 HA-N3（<50 kDa）与 RHAMM 的结合效率是高分子量的 2-3 倍，因其更易嵌入 RHAMM 的柔性结合口袋。结合后可激活下游信号通路，如 PI3K/Akt，促进细胞迁移与增殖。

图为：透明质酸结构式

相互作用后会引发内吞效应。HA-N3 与受体结合后，通过网格蛋白介导的内吞途径进入细胞，形成早期内体。在酸性内体环境（pH5.0-6.0）中，HA 链发生部分降解，释放出携带的功能分子（如通过点击化学偶联的药物或探针）。这一过程在tumor细胞中更为活跃，因其高表达 CD44 与 RHAMM，使 HA-N3 的内吞量是正常细胞的 4-6 倍。

此外，离子强度影响结合稳定性，生理浓度的钙离子（1-2 mM）可增强 HA-N3 与 CD44 的相互作用，而高浓度钠离子会削弱结合力。该机制为 HA-N3 在靶向Treatment 中的应用提供依据，通过受体介导的主动靶向，提升药物在病变部位的富集效率。